D4 ~ La Réaction Immunitaire
D4 A- La réaction inflammatoire
1-290 Immunité innée et immunité adaptative
Remarque : maintenir l'intégrité du corps·
Le corps = volume fermé => milieu intérieur / milieu extérieur
Vivant => interaction milieu intérieur/extérieur
Besoins minéraux (eau – gaz - sels) et organiques (G – P – L)
Relations diverses : bactéries, champignons, protozoaires,…
Barrières de protection
La peau = très efficace si non altération
Epiderme (couche cornée)
Derme (collagène, capsules, capillaires),
hypoderme (adipocytes),
Zones d’ouverture => muqueuses, riches en cellules immunitaires
Yeux
Bouche, Estomac, Intestins
Nez, Poumons
Vagin
Cas particuliers : orifice urinaire, anus, oreille
Problèmes perturbateurs :
- Egratignures, Fractures, Chocs
- Particules dans l’air (minérales, organiques, microbes), aliments,…
- Parasites
A- Deux types de réactions immunitaires·
- Des mécanismes de défense qui permettent de rester en bonne santé.
Réponse immunitaire innée, partagée par tous les EV pluricellulaires
Réponse immunitaire adaptative, chez les vertébrés : en plus de la réponse innée
Ciblée contre un pathogène particulier
- Les types de cellules impliquées dans l’immunité innée.
Macrophage et Cellule dendrítique dans les tissus
Mastocyte près des vaiseaux sanguins
Granalocytes en circulation permanentes
B- Immunité et évolution
- L’immunité innée, une immunité largement répandue chez les êtres vivants.
Les signaux pathogènes sont constitués de portions moléculaires : les PAMP
Pathogen-Associated Molecular Patterns - Motif moléculaire associé aux microbes
Chaque groupe (bactéries, virus,…) est déterminé par ses propres PAMP
- Des mécanismes conservés au cours de l’évolution.
Chez la drosophile : des récepteurs Toll activés
=> substance anti moisissure
Récepteur muté => moisissures développées => mort de la mouche
Récepteurs similaires chez d’autres EV : Mammifères,... = Récepteurs TLR
Toll-Like Receptor
Les ¢ imunitaires de la réponse innée ont conservé l’empreintede ces motifs pathogéniques
= récepteurs PRR (Pattern Recognition Réceptors) tels les TLR
2-292 La réaction inflammatoire, premier signe de défense
A- Des modifications bien identifiables·
- Les modifications tissulaires (symptômes) au cours d’une réaction inflammatoire.
Rougeur - Chaleur - Gonflement – Douleur
=> vaisseaux sanguins dilatés, bien visibles
=> Afflux de leucocytes dans le derme
B- Des symptômes aux origines multiples
- Le pathogène altère le tissu où il entre : => réactions
Les mastocytes libèrent des granules d”histamine => vasodilatation
Les récepteurs nerveux de la douleur = nocicepteurs sont activés
Par des médiateurs chimiques : les prostaglandines issues de ¢ lésées
=> Sensation de douleur = un signal d’alarme lié à l’inflammation
Bilan
3-294 Le développement de la réaction inflammatoire
A- La détection de l’agresseur et la mobilisation des acteurs
- Une reconnaissance très large de l’agent pathogène (PAMPs) par des récepteurs PRR
Dont les TLR : une dizaine connus chez l'homme
- Différentes ¢ activées => plusieurs conséquences :
=> Libération de chimiokines = Afflux de ¢ immunitaires
=> La diapédèse : déformation / sortie des vaisseaux sanguins des granulocytes.
=> Déclenchement de la phagocytose pour l'élimination des microbes pathogènes.
B- L’élimination de l’agresseur par la phagocytose
- Le déroulement de la phagocytose, une réponse stéréotypée.
Adhésion : Récepteur PRR – Pathogène
Endocytose => phagosome = vésicule contenant les pathogènes
Digestion par endocytose d°enzyme digestives dans le phagosome
Rejet des déchets par exocytose
En cas d'une forte inflammation :
l’accumulation de déchets pathogènes et des phagocytes = pus
4-296 Une réaction qui prépare la réponse adaptative
A- Le déclenchement d'une réaction immunitaire
- Si la réaction innée est insuffisante pour éliminer les microbes de l'agression:
Des phagocytes empreintent les circuits lymphatiques jusqu'aux ganglions lymphatiques
Alors ils entrent en contact avec des Lymphocytes pour les activer:
Ils deviennent des CPA: cellules présentatrices d’antigène recrutent des cellules de l’immunité adaptative.
B- Les cellules dendritiques, des cellules présentatrices d’antigènes
- La présentation d’un peptide antigénique (molécule pathogène d'un microbe) :
=> dans la corbeille d’une molécule du CMH. (AP2) du phagocyte
- Le lymphocyte possède des Récepteurs capables de reconnaître 2 choses: CMH + Antigène
=> Zone de contact => [CMH2 + Antigène <=> RT] => Activation du Lymphocyte
5-298 Contrôler l’inflammation
A- L'aspirine, l'anti-inflammatoire le plus consommé au monde
- De l’utilisation empirique à la synthèse.
Ecorce de saule (salix) => anti douleur et anti fièvre
Petite molécule : 40000 t/an monde
Acide acétylsalicylique
- Le mode d’action de l’aspirine : inhibiteur de la cyclo-oxygénase
Fixation sur l'enzyme
=> blocage de la chaîne de production de la prostaglandine
= AINS = Anti Inflammatoire Non Stéroïdien
B- D’autres anti-inflammatoires
- Les corticoïdes de synthèse, de puissants anti-inflammatoires.
= Hormones stéroïdes des glandes surrénales
Inhibition de la phospholipase
Limitation des chimiokines
Stimulation des phagocytes
Bilan 303
Exo 305
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D4B
L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée
1-310 L’immunité adaptative, une immunité spécifique
A- Des expériences à analyer
- Expérience 1 : l’immunité contre le tétanos.
A vacciné : + toxine => survie
A: + toxine diphtérique => mort
Bilan = immunité spécifique : dirigée contre un antigène particulier.
- 2 Expériences de transfert d’immunité
- Expérience 2 avec des animaux vaccinés contre la diphtérie (A,B et C)
A vacciné : + toxine => survie
D non vacciné : + sérum de B et C + Toxine => survie
E non vacciné : + LB/LT de B et C => mort
Bilan = immunité moléculaire (contenu dans le sérum) ou humorale
- Expérience 3 avec des aimaux vaccinés contre la tuberculose
A vacciné : + BK => survie
D nonvacciné : + Sérum de A => mort
E non vacciné : + LB/LT => survie
Bilan = immunité cellulaire (due aux cellules Lymphocytes)
B- Les lymphocytes, cellules de l’immunité adaptative
- Caractéristiques des lymphocytes,.
leucocytes sphériques à noyau globuleux
2 familles: LB, LT => Récepteurs B et T
Marqueur B = marqueur anticorps (RAC)
Marqueur T = Récepteur T
2 catégories de LT selon un corécepteur
CoRecpteur D4 : CD4 = LT4
CoRecepteur D8 : CD8 => LT8
Affinités particulières : T4 <=> CMH2 et T8 <=> CMH1
- Efficacité par coopération entre les lymphocytes
Des souris traitées : avec/sans LB, LT4 et LT8
Survie :100 % LB+LT4+LT8 ; LB+LT4
Bilan : Cooopération efficace entre LB/LT
2-312 La reconnaissance des antigènes par les lymphocytes
A- Reconnaissance des antigènes par les lymphocytes B (AP3)
- Les récepteurs anticorps (RAC) des lymphocyte B
1 protéine de la famille des immunoglobulines (Ig)
4 chaînes peptidiques: 2 H (Heavy) et 2 L (Light)
2 Zones :
Variable => site de fixation à l'Antigène
Constante chez un individu
- Site de fixation : grande variabilité de la séquence des AA
Chaque LB ne produit qu'un seul types d'anticorps (pour 1 seul type d'antigène)
Il existe une grande variabilité dans le début des séquences des chaînes
=> Chaque LB est donc unique => très grande variété de LB chez un individu
B- Reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T
Récepteur T :
2 chaînes peptidiques
2 zones : variable – constante
Double reconnaissance : CMH (¢ du soi) + Antigène associé
Exemple dans un ganglion lymphatique:CPA -CMH2+peptide <=> RT-LT4
3-314 Les lymphocytes B et la réaction à médiation humorale
- Une expérience à analyser.
AG : Salmonelle => souris A ; prélèvement de lymphocytes
Filtration : billes avec(1)/sans(2) antigènes
Culture des L filtrés
Injection L (2) dans souris B irradiée
=> production d'anticorps
Injection L (1) dans souris C irradiée
=> absence d'anticorps
Bilan : La filtration (1) a retenu les L avec Recepteur AG sal.
Donc la souris C, n'a pas reconnu l'AG de la salmonelle.
Conclusion: pour produire des AC, un LB doit contacter un AG
- De la détection de l’antigène à la production d’anticorps.
Sélection clonale
Amplification clonale
Différenciation en 2 lots
- Lymphocytes B mémoires
- Plasmocytes : ¢ secrétrices d'anticorps
- La sécrétion d’anticorps solubles dans le plasma
Tous les anticorps sécrétés sont identiques entre eux et au RAC du LB activé
Ils forment un clône moléculaire => anticorps monoclonaux
4-316 Les anticorps solubles et l’élimination des antigènes
A- La réaction antigène-anticorps-
Le test d’Ouchterlony => AP4
Centre : serum de lapin immunisé contre le SAB
2 traces = zones de précipitation
=> Réaction moléculaire entre :
- le sérum du lapin immunisé contre le SAB
- 2 autres sérum : Albumine de boeuf et le sérum de boeuf
=> Formation de complexes immuns.
Le lapin immunisé a produit une molécule se fixant à la molécule indésirable
Molécule indésirable = antigène soluble
Molécule produite = Anticorps soluble
La rencontre des deux => Complexe insoluble = complexe immun
=> neutralisation de l'antigène par l'anticorps
B- L’élimination des complexes immuns · Par les acteurs de l’immunité innée.
Phagocytose activée par les anticorps
5-318 Les lymphocytes T8 et la réponse cytotoxique
A- L’existence de lymphocytes T cytotoxiques
Un simple contact => destruction d'une cellule cible
2 modes:
Apoptose => par messager cellulaire
Cytolyse => par perforine
B- L’origine des lymphocytes cytotoxiques
= LT CD8 activés par une présentation de l’antigène.
Même déroulement que pour les LB :
Sélection clonale
Amplification clonale
Différenciation en Ltc (très peu de LTC mémoires)
6-320 Les LT4, pivots des réactions immunitaires adaptatives
A- Des expériences à analyser
- L’expérience de Claman : condition nécessaire à la production d’AC
Souris de même souche => même CMH
Prélèvement de LB et LT
3 lots irradiées + 1 lot témoin
Injection de : lot1 + LB – lot2 + LT – lot3 + LB et LT
Tous les lots reçoivent une injection de GRM (Antigène)
Sérum des 4 lots + GRM => observation
Lot témoin + lot 3 => agglutination = présence d'anticorps
Lot 1 et Lot 2 => non agglutination
Conclusion : Collaboration obligatoire LT et LB pour produire des anticorps
- L'expérience de Morgan et Ruscetti : interprétation de l’expérience
Culture de LT avec un activateur (rôle d'antigène)
Prélèvement du surnageant (solution)
Addition à des cultures de LT ou LB => prolifération
Analyse fine :
Présence d'interleukine 2 dans le surnageant
Des LT4 sécrètent l'interleukine 2 (IL2)
B- Mise en action des lymphocytes T4 Même déroulement que pour les LB et les LT8
Sélection clonale CPA : CPA-CMH2+peptide <=> RT-LT4
Amplification clonale, autostimulée par IL2
Différenciation en LTa (auxilliaires) stimulée par IL2
Secrétion d'IL2 : stimulateur des réactions immunitaires adaptatives
7-322 Le SIDA, un effondrement des défenses immunitaires
- Généralités :
Découverte : Premiers symptômes vers 1980
1983: maladie virale
1985 Identification du VIH par le professeur Montagnier
Inégalité des populations face à l'épidémie: économie et culture
Contamination ( peu contagieux) : 1- Voies sexuelles 2- Voies sanguines 3- Grossesses
- Le virus VIH virus de l'immunodéficience humaine – AP4 D4PL1
Une membrane biologique avec des molécules incrustées: GP120 et GP41
Une membrane protéique externe ;
Une membrane protéique interne = la capside ;
Un génome: 2 ARN avec des protéines ;
Des enzymes: rétrotranscriptases, protéases, intégrases.
- La vie du virus dans la ¢ hôte
1- Infection
- Accrochage CD4-GP120 => modifications moléculaires
- Accrochage avec CCR5 => déformation moléculaire
- Fusion des membranes biologiques
- Entrée de la capside dans le cytoplasme => libération du génome et de enzymes
2- Rétrotranscription de l'ARN viral en ADN viral (= provirus)
3- Intégration du provirus dans le génome de la ¢ hôte
4- Transcription des provirus=> le génome des futurs virions, ARNm viraux
5- Traduction des protéines virales
6- Assemblage des protéines virales
7- Bourgeonnement-sortie des virions
Bilan : la ¢ hôte finit par mourir.
- Evolution de la maladie: maladie mortelle en 3 phases
1- Contamination => primo-infection virale classique
2- Sida asymptomatique qui peut durer longtemps
3- Sida : dépression immunitaire
=> maladies opportunistes
=> maladies graves, suivie de la mort
- Évolution de la charge virale et de la population de LT4
La charge virale augmente
Le nombre de LT4 diminue
8-324 Le répertoire immunitaire
- Genèse du répertoire des lymphocytes B : réarrangement somatique des gènes
Départ : bibliothèques de segments géniques :
H => V (300) – D (30) – J (6) => Chromosome 14
L => V et J => chromosomes 2 et 22
1° étape = Formation d'un gène fonctionnel, dans le pré LB, pour le RAC
1 association : VDJ (H) – C (H) => chaîne H
1 association : VJ (L) – C (L) => chaîne L
Nombre de possibilités d'association de zones variables
H => 54000
L (chro2) => 6000 et L (chro22) =>1000
HL => 378.106
Sachant que les liaisons entre segments sont +/- précis => davantage de possiblités
2° étapes = épissage des exons +/- précis => x.109 posibilités
Bilan : des Pré-LB avec une diversité infinie de récepteur anticorps
- Marturation des pré-LB
Elimination par apoptose des pré-LB reconnaissant le soi
Maturation des pré-LB capables de reconnaître le non-soi
=> LB immunocompétents (= naïfs)
- Maturation des Pré-LT dans le Thymus
Elimination par apoptose des pré-LT dangereux pour le soi
Maturation des pré-LB capables de reconnaître le non-soi
=> LT immunocompétents (= naïfs)
Bilan – 329
Exo - 332
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D4C
Le phénotype immunitaire au cours de la vie
1-338 La mémoire immunitaire
A- Une mise en évidence de la mémoire immunitaire AP5
- Expérience1 : Sécrétion d’anticorps => immunité humorale AP5
1° contact => réponse faible et lente : 90-95 103 LB au bout de 6 jours
2° contact => réponse forte et rapide : 850 103 LB au bout de 4 jours
- Expérience 2 : Vitesse de rejet du greffon => immunité cellulaire
1° contact => rejet lent en 10 jours pour A->C et B->C
2° contact => rejet rapide en 3 jours pour A->C
Bilan : le corps « se souvient » d'un 1° contact pour amplifier la réponse au 2° contact
=> une trace reste = une mémoire
B- Réponse primaire et réponse secondaire
- Évolution du taux plasmatique d’AC
1° contact : délai = 7 jours ; amplitude = faible
Réponse primaire lente et tardive
2° contact : délai = 2 jours ; amplitude = forte
Réponse secondaire rapide et forte
- Le support cellulaire de la mémoire immunitaire.
Lien avec l'expérience A1 (LB) et A2 (Ltc) avec nécessité des LTa
La mémoire de l'antigène est donc tenue par les différentes ¢ précédemment utilisées
1° contact de l'AG = au hasard des récepteurs des populations de Lymphocytes
2° contact de l'AG = un nombre conséquent de Lymphocytes porteurs du récepteur
Selon l'antigène, les ¢ mémoires seront LB, LT8 et toujours des LT4
2-340 La vaccination, une mise en mémoire
A- La vaccination et la protection de l’individu et des populations
- Histoire : variole et origine de la vaccination
Jenner 1796 Angleterre => vacher + cowpox => immunisés contre la variole
Cowpox = vaccine de la vache = maladie bénigne pour la vache et pour l'homme
Inoculer le liquide d'une pustule à un enfant puis du liquide de varioleux = non malade
Vaccination obligatoire en France 1902, dans le monde 1950
Disparition 1977 => arrêt des vaccination 1980
- Contenu antigénique d'un vaccin : 4 possibilités
Microbe vivant atténué
Microbe mort => inactivé
Anatoxine = toxine neutralisée
Molécule microbienne
- Vaccinations obligatoires et vaccinations conseillées. AP5
DTP Obligatoire
B- Le mode d’action d’un vaccin
- Évolution du taux d’AC plasmatiques dans le cas de la vaccination contre le tétanos. .
Les contacts suivant le 1° amplifient la production d'AC et le nombre de L mémoires
Les AC disparaissent peu à peu
Les L mémoires disparaissent beaucoup plus lentement
L'immunité nécessite un certain taux d'AC ou de L mémoires
- Les adjuvants des vaccins et la réaction immunitaire innée.
Ramon 1925 anatoxine diphtérique pouvoir accru avec « substane irritante »
Produits déclenchant une réaction inflammatoire (PRR) amplifiant – accélérant la réponse au vaccin
Problème des effets secondaires indésirable des adjuvants.
3-342 L’évolution du phénotype immunitaire
A- Une évolution progressive sous l’effet des contacts antigéniques
- Environnement antigénique et évolution des populations lymphocytaires.
T0 : Pool de L naïfs
Avec le temps :
- Production de nouveaux L naïfs
- Contacts avec AG => L mémoires
T1 : nouveau Pool :
- L naïfs différents
- L mémoires
B- Une adaptation de l’individu à. son environnement
- Une inévitable et nécessaire exposition aux antigènes.
Vie sociale = famille – crèche – école – fêtes - ...
=> contacts avec les autres => échanges de contaminants
- Stress et évolution des populations lymphocytaires.
Stress temporaire => immunité innée stimulée => hausse des ¢ immunitaires
Stress chronique => perturbations hormonales (corticoïdes)
=> inhibition de la réponse adaptative
- Un exemple d’adaptation : l’acquisition d’une résistance au paludisme.
Un contact répété peut protéger, de façon temporaire
Bilan 345
Exos 348
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