D4  ~  La Réaction Immunitaire

      * Acquis: AP1 Les liquides circulants

D4 A- La réaction inflammatoire

1-290  Immunité innée et immunité adaptative

Remarque : maintenir l'intégrité du corps·

Le corps = volume fermé => milieu intérieur / milieu extérieur

Vivant => interaction milieu intérieur/extérieur

Besoins minéraux (eau – gaz - sels) et organiques (G – P – L)

Relations diverses : bactéries, champignons, protozoaires,…

Barrières de protection

La peau = très efficace si non altération

Epiderme  (couche cornée)

Derme (collagène, capsules, capillaires),

hypoderme (adipocytes),

Zones d’ouverture => muqueuses, riches en cellules immunitaires

Yeux

Bouche, Estomac, Intestins

Nez, Poumons

Vagin

Cas particuliers : orifice urinaire, anus, oreille

Problèmes perturbateurs :

- Egratignures, Fractures, Chocs

- Particules dans l’air (minérales, organiques, microbes), aliments,…

- Parasites

A- Deux types  de réactions immunitaires·

- Des mécanismes de défense qui permettent de rester en bonne santé.

Réponse immunitaire innée, partagée par tous les EV pluricellulaires

Réponse immunitaire adaptative, chez les vertébrés : en plus de la réponse innée

Ciblée contre un pathogène particulier

- Les types de cellules impliquées dans l’immunité innée.

Macrophage et Cellule dendrítique dans les tissus

Mastocyte près des vaiseaux sanguins

Granalocytes en circulation permanentes

B- Immunité et évolution

- L’immunité innée, une immunité largement répandue chez les êtres vivants.

Les signaux pathogènes sont constitués de portions moléculaires : les PAMP

Pathogen-Associated Molecular Patterns - Motif moléculaire associé aux microbes

Chaque groupe (bactéries, virus,…) est déterminé par ses propres PAMP

- Des mécanismes conservés au cours de l’évolution.

Chez la drosophile : des récepteurs Toll activés

=> substance anti moisissure

Récepteur muté => moisissures développées => mort de la mouche

Récepteurs similaires chez d’autres EV : Mammifères,... = Récepteurs TLR

                             Toll-Like Receptor

Les ¢ imunitaires de la réponse innée ont conservé l’empreintede ces motifs pathogéniques

               = récepteurs PRR (Pattern Recognition Réceptors) tels les TLR

 

2-292 La réaction inflammatoire, premier signe de défense

A- Des modifications bien identifiables·

- Les modifications tissulaires (symptômes) au cours d’une réaction inflammatoire.

Rougeur - Chaleur - Gonflement – Douleur

=> vaisseaux sanguins dilatés, bien visibles

=> Afflux de leucocytes dans le derme

 

B- Des symptômes aux origines multiples

- Le pathogène altère le tissu où il entre : => réactions

Les mastocytes libèrent des granules d”histamine => vasodilatation

Les récepteurs nerveux de la douleur = nocicepteurs sont activés

          Par des médiateurs chimiques : les prostaglandines issues de ¢ lésées

          => Sensation de douleur = un signal d’alarme lié à l’inflammation

Bilan

                                      

3-294 Le développement de la réaction inflammatoire

A- La détection de l’agresseur et la mobilisation des acteurs

- Une reconnaissance très large de l’agent pathogène (PAMPs) par des récepteurs PRR  

Dont les TLR : une dizaine connus chez  l'homme

- Différentes ¢ activées => plusieurs conséquences :

=> Libération de chimiokines = Afflux de ¢ immunitaires

=> La diapédèse : déformation / sortie des vaisseaux sanguins des granulocytes.

=> Déclenchement de la phagocytose  pour l'élimination des microbes pathogènes.

B- L’élimination de l’agresseur par la phagocytose

- Le déroulement de la phagocytose, une réponse stéréotypée.

Adhésion : Récepteur PRR – Pathogène

Endocytose => phagosome = vésicule contenant les pathogènes

Digestion par endocytose d°enzyme digestives dans le phagosome

Rejet des déchets par exocytose

En cas d'une forte inflammation :

l’accumulation de déchets pathogènes et des phagocytes = pus

4-296 Une réaction qui prépare la réponse adaptative

A- Le déclenchement d'une réaction immunitaire

- Si la réaction innée est insuffisante pour éliminer les microbes de l'agression:
       Des phagocytes empreintent les circuits lymphatiques jusqu'aux ganglions lymphatiques
       Alors ils entrent en contact avec des Lymphocytes pour les activer:
       Ils deviennent des CPA: cellules présentatrices d’antigène recrutent des cellules de l’immunité adaptative.

 

B- Les cellules dendritiques, des cellules présentatrices d’antigènes

- La présentation d’un peptide antigénique (molécule pathogène d'un microbe) :
        => dans la corbeille d’une molécule du CMH. (AP2) du phagocyte
- Le lymphocyte possède des Récepteurs capables de reconnaître 2 choses: CMH + Antigène
       => Zone de contact => [CMH2 + Antigène <=> RT] => Activation du Lymphocyte

5-298 Contrôler l’inflammation

A- L'aspirine, l'anti-inflammatoire le plus consommé au monde 

- De l’utilisation empirique à la synthèse.

Ecorce de saule (salix) => anti douleur et anti fièvre

Petite molécule : 40000 t/an monde

Acide acétylsalicylique

- Le mode d’action de l’aspirine : inhibiteur de la cyclo-oxygénase

Fixation sur l'enzyme

=> blocage de la chaîne de production de la prostaglandine

= AINS = Anti Inflammatoire Non Stéroïdien

B- D’autres anti-inflammatoires

- Les corticoïdes de synthèse, de puissants anti-inflammatoires.

= Hormones stéroïdes des glandes surrénales

Inhibition de la phospholipase

Limitation des chimiokines

Stimulation des phagocytes

Bilan 303

Exo 305

 

* * * * * * * * * * * * * *

 

D4B 

 

L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée

 

 

1-310 L’immunité adaptative, une immunité spécifique    

A- Des expériences à analyer

- Expérience 1 : l’immunité contre le tétanos.

A vacciné : + toxine => survie

A: + toxine diphtérique => mort

Bilan = immunité spécifique : dirigée contre un antigène particulier. 

- 2 Expériences de transfert d’immunité

- Expérience 2  avec des animaux vaccinés contre la diphtérie (A,B et C)

A vacciné : + toxine => survie

D non vacciné : + sérum de B et C + Toxine => survie

E non vacciné : + LB/LT de B et C => mort

Bilan = immunité moléculaire (contenu dans le sérum) ou humorale

- Expérience 3  avec des aimaux vaccinés contre la tuberculose

A vacciné : + BK => survie

D nonvacciné : + Sérum de A => mort

E non vacciné : + LB/LT => survie

Bilan = immunité cellulaire (due aux cellules Lymphocytes)

 

B- Les lymphocytes, cellules de l’immunité adaptative

- Caractéristiques des lymphocytes,.

leucocytes sphériques à noyau globuleux

2 familles: LB, LT => Récepteurs B et T

Marqueur B = marqueur anticorps (RAC)

Marqueur T = Récepteur T

2 catégories de LT selon un corécepteur

CoRecpteur D4 : CD4 = LT4

CoRecepteur D8 : CD8 => LT8

     Affinités particulières : T4 <=> CMH2 et T8 <=> CMH1 

- Efficacité par coopération entre les lymphocytes

Des souris traitées : avec/sans LB, LT4 et LT8

Survie :100 % LB+LT4+LT8 ; LB+LT4

Bilan : Cooopération efficace entre LB/LT 

 

2-312 La reconnaissance des antigènes par les lymphocytes 

A- Reconnaissance des antigènes par les lymphocytes B (AP3)

- Les récepteurs anticorps (RAC) des lymphocyte B

1 protéine de la famille des immunoglobulines (Ig)

4 chaînes  peptidiques: 2 H (Heavy) et 2 L (Light)

2 Zones :

Variable => site de fixation à l'Antigène

Constante chez un individu  

- Site de fixation : grande variabilité de la séquence des AA

Chaque LB ne produit qu'un seul types d'anticorps (pour 1 seul type d'antigène)

Il existe une grande variabilité dans le début des séquences des chaînes

=> Chaque LB est donc unique => très grande variété de LB chez un individu

 

B- Reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T

Récepteur T :

2 chaînes peptidiques

2 zones : variable – constante

Double reconnaissance : CMH (¢ du soi) + Antigène associé 

Exemple dans un ganglion lymphatique:CPA -CMH2+peptide <=> RT-LT4

 

3-314 Les lymphocytes B et la réaction à médiation humorale

- Une expérience à analyser.

AG : Salmonelle => souris A ; prélèvement de lymphocytes

Filtration : billes avec(1)/sans(2) antigènes

Culture des L filtrés

Injection L (2) dans souris B irradiée

=> production d'anticorps

Injection L (1) dans souris C irradiée

=> absence d'anticorps

Bilan : La filtration (1) a retenu les L avec Recepteur AG sal.

Donc la souris C, n'a pas reconnu l'AG de la salmonelle.  
Conclusion: pour produire des AC, un LB doit contacter un AG  

- De la détection de l’antigène à la production d’anticorps.

Sélection clonale

Amplification clonale

Différenciation en 2 lots

 

- Lymphocytes B mémoires

- Plasmocytes : ¢ secrétrices d'anticorps 

- La sécrétion d’anticorps solubles dans le plasma

Tous les anticorps sécrétés sont identiques entre eux et au RAC du LB activé

Ils forment un clône moléculaire => anticorps monoclonaux

4-316 Les anticorps solubles et l’élimination des antigènes 

A- La réaction antigène-anticorps-

Le test d’Ouchterlony => AP4

Centre : serum de lapin immunisé contre le SAB

2 traces = zones de précipitation

=> Réaction moléculaire entre :

- le sérum du lapin immunisé contre le SAB

- 2 autres sérum : Albumine de boeuf et le sérum de boeuf

=> Formation de complexes immuns.

Le lapin immunisé a produit une molécule se fixant à la molécule indésirable

Molécule indésirable = antigène soluble

Molécule produite = Anticorps soluble

La rencontre des deux => Complexe insoluble = complexe immun

=> neutralisation de l'antigène par l'anticorps

B- L’élimination des complexes immuns · Par les acteurs de l’immunité innée.

Phagocytose activée par les anticorps

 

5-318 Les lymphocytes T8 et la réponse cytotoxique 

A- L’existence de lymphocytes T cytotoxiques 

Un simple contact => destruction d'une cellule cible
2 modes:

Apoptose => par messager cellulaire

Cytolyse => par perforine

B- L’origine des lymphocytes cytotoxiques 

= LT CD8 activés par une présentation de l’antigène.

Même déroulement que pour les LB :

Sélection clonale

Amplification clonale

Différenciation en Ltc (très peu de LTC mémoires) 

 

6-320 Les LT4, pivots des réactions immunitaires adaptatives
      A- Des expériences à analyser

- L’expérience de Claman : condition nécessaire à la production d’AC

Souris de même souche => même CMH

Prélèvement de LB et LT

3 lots irradiées + 1 lot témoin

Injection de : lot1 + LB – lot2 + LT – lot3 + LB et LT

Tous les lots reçoivent une injection de GRM (Antigène)

Sérum des 4 lots + GRM => observation

Lot témoin + lot 3 => agglutination = présence d'anticorps

 

Lot 1 et Lot 2 => non agglutination

Conclusion : Collaboration obligatoire LT et LB pour produire des anticorps

- L'expérience de Morgan et Ruscetti : interprétation de l’expérience

Culture de LT avec un activateur (rôle d'antigène)

Prélèvement du surnageant (solution)

 

Addition à des cultures de LT ou LB => prolifération

Analyse fine :

Présence d'interleukine 2 dans le surnageant

Des LT4 sécrètent l'interleukine 2 (IL2)

B- Mise en action des lymphocytes T4  Même déroulement que pour les LB et les LT8

 

Sélection clonale CPA : CPA-CMH2+peptide <=> RT-LT4

Amplification clonale, autostimulée par IL2

Différenciation en LTa (auxilliaires) stimulée par IL2

Secrétion d'IL2 : stimulateur des réactions immunitaires adaptatives

 

7-322 Le SIDA, un effondrement des défenses immunitaires

- Généralités :

Découverte : Premiers symptômes vers 1980

1983: maladie virale

1985 Identification du VIH par le professeur Montagnier

Inégalité des populations face à l'épidémie: économie et culture

Contamination ( peu contagieux) : 1- Voies sexuelles 2- Voies sanguines 3- Grossesses

- Le virus VIH virus de l'immunodéficience humaine – AP4    D4PL1

Une membrane biologique avec des molécules incrustées: GP120 et GP41

Une membrane protéique externe ;

Une membrane protéique interne = la capside ;

Un génome: 2 ARN avec des protéines ;

Des enzymes: rétrotranscriptases, protéases, intégrases.

- La vie du virus dans la ¢ hôte 

1- Infection

- Accrochage CD4-GP120 => modifications moléculaires

- Accrochage avec CCR5 => déformation moléculaire

- Fusion des membranes biologiques

- Entrée de la capside dans le cytoplasme => libération du génome et de enzymes

2- Rétrotranscription de l'ARN viral en ADN viral (= provirus)

3- Intégration du provirus dans le génome de la ¢ hôte

4- Transcription des provirus=> le génome des futurs virions, ARNm viraux

5- Traduction des protéines virales

6- Assemblage des protéines virales

7- Bourgeonnement-sortie des virions

Bilan : la ¢ hôte finit par mourir.

- Evolution de la maladie: maladie mortelle en 3 phases

1- Contamination => primo-infection virale classique

2- Sida asymptomatique qui peut durer longtemps

3- Sida : dépression immunitaire

=> maladies opportunistes

=> maladies graves, suivie de la mort

- Évolution de la charge virale et de la population de LT4

La charge virale augmente

Le nombre de LT4 diminue

8-324 Le répertoire immunitaire
   - Genèse du répertoire des lymphocytes B : réarrangement somatique des gènes

Départ : bibliothèques de segments géniques :

H => V (300) – D (30) – J (6) => Chromosome 14

L => V et J => chromosomes 2 et 22

1° étape = Formation d'un gène fonctionnel, dans le pré LB, pour le RAC

1 association : VDJ (H) – C (H) => chaîne H

1 association : VJ (L) – C (L) => chaîne L

Nombre de possibilités d'association de zones variables

H => 54000

L (chro2) => 6000 et L (chro22) =>1000

HL => 378.10⁶

Sachant que les liaisons entre segments sont +/- précis => davantage de possiblités

2° étapes = épissage des exons +/- précis => x.10⁹ posibilités

Bilan : des Pré-LB avec une diversité infinie de récepteur anticorps

- Marturation des pré-LB

Elimination par apoptose des pré-LB reconnaissant le soi

Maturation des pré-LB capables de reconnaître le non-soi

=> LB immunocompétents (= naïfs)

- Maturation des Pré-LT dans le Thymus

Elimination par apoptose des pré-LT dangereux pour le soi

Maturation des pré-LB capables de reconnaître le non-soi

=> LT immunocompétents (= naïfs)

 

 

Bilan – 329

Exo - 332

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D4C
Le phénotype immunitaire au cours de la vie

 

1-338 La mémoire immunitaire
      A- Une mise en évidence de la mémoire immunitaire  AP5

 

- Expérience1 : Sécrétion d’anticorps => immunité humorale AP5

1° contact => réponse faible et lente : 90-95 10³ LB au bout de 6 jours

2° contact => réponse forte et rapide : 850 10³ LB au bout de 4 jours

- Expérience 2 : Vitesse de rejet du greffon => immunité cellulaire

1° contact => rejet lent en 10 jours pour A->C et B->C

2° contact => rejet rapide en 3 jours pour A->C

Bilan : le corps « se souvient » d'un 1° contact pour amplifier la réponse au 2° contact

=> une trace reste = une mémoire

B- Réponse primaire et réponse secondaire

- Évolution du taux plasmatique d’AC

1° contact : délai = 7 jours ; amplitude = faible

Réponse primaire lente et tardive

2° contact : délai = 2 jours ; amplitude = forte

Réponse secondaire rapide et forte

- Le support cellulaire de la mémoire immunitaire.

Lien avec l'expérience A1 (LB) et A2 (Ltc) avec nécessité des LTa

La mémoire de l'antigène est donc tenue par les différentes ¢ précédemment utilisées

1° contact de l'AG = au hasard des récepteurs des populations de Lymphocytes

2° contact de l'AG = un nombre conséquent de Lymphocytes porteurs du récepteur

Selon l'antigène, les ¢ mémoires seront LB, LT8 et toujours des LT4

2-340 La vaccination, une mise en mémoire
     A- La vaccination et la protection de l’individu et des populations 

- Histoire : variole et origine de la vaccination

Jenner 1796 Angleterre => vacher + cowpox => immunisés contre la variole

Cowpox = vaccine de la vache = maladie bénigne pour la vache et pour l'homme

Inoculer le liquide d'une pustule à un enfant puis du liquide de varioleux = non malade

Vaccination obligatoire en France 1902, dans le monde 1950

Disparition 1977 => arrêt des vaccination 1980

- Contenu antigénique d'un vaccin : 4 possibilités

Microbe vivant atténué

Microbe mort => inactivé

Anatoxine = toxine neutralisée

Molécule microbienne

- Vaccinations obligatoires et vaccinations conseillées. AP5

DTP Obligatoire

 

B- Le mode d’action d’un vaccin 

- Évolution du taux d’AC plasmatiques dans le cas de la vaccination contre le tétanos. .

Les contacts suivant le 1° amplifient la production d'AC et le nombre de L mémoires

Les AC disparaissent peu à peu

Les L mémoires disparaissent beaucoup plus lentement

L'immunité nécessite un certain taux d'AC ou de L mémoires

- Les adjuvants des vaccins et la réaction immunitaire innée.

Ramon 1925 anatoxine diphtérique pouvoir accru avec « substane irritante »

Produits déclenchant une réaction inflammatoire (PRR) amplifiant – accélérant la réponse au vaccin

Problème des effets secondaires indésirable des adjuvants.

3-342 L’évolution du phénotype immunitaire
     A- Une évolution progressive sous l’effet des contacts antigéniques

- Environnement antigénique et évolution des populations lymphocytaires.

T0 : Pool de L naïfs

Avec le temps :

- Production de nouveaux L naïfs

- Contacts avec AG => L mémoires

T1 : nouveau Pool :

- L naïfs différents

- L mémoires

 

B- Une adaptation de l’individu à. son environnement

- Une inévitable et nécessaire exposition aux antigènes.

Vie sociale = famille – crèche – école – fêtes - ...

=> contacts avec les autres => échanges de contaminants

- Stress et évolution des populations lymphocytaires.

Stress temporaire => immunité innée stimulée => hausse des ¢ immunitaires

Stress chronique => perturbations hormonales (corticoïdes)
=> inhibition de la réponse adaptative

- Un exemple d’adaptation : l’acquisition d’une résistance au paludisme.

Un contact répété peut protéger, de façon temporaire

 

Bilan 345 

Exos 348

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